复旦肿瘤科医生：肺癌常见的十大基因突变及对应的靶向药研究进展

近年来肺癌的靶向治疗取得了很大的进展，除了常见的EGFR、ALK驱动基因被发现，可以使用有效的靶向治疗药物。其他驱动基因陆续被发现，如MET、Her-2、RET、KRAS、BRAF、NTRK、MEK、TROP2过表达、FGFR通路异常等。针对新靶点设计的药物层出不穷。但是患者在接受靶向治疗一段时间后往往会不可避免地出现靶向药耐药的问题。

今天邱医生对肺癌靶向药物治疗中的靶点和耐药特点做一介绍。

EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子19缺失突变（19del）约占45%，21号外显子的L858R点突变占40%，这两种突变被称为常见突变（敏感突变）。其他的突变EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被称为罕见突变。EGFR-TKIs对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。

EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代达可替尼、阿法替尼以及三代奥希替尼。通过阻断癌细胞内EGFR酪氨酸激酶磷酸化激活信号及下游MAPK和AKT信号通路，遏制增殖、促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤生长的作用。对于EGFR（G719X、S768I、L861Q）罕见突变的患者，二代靶向药阿法替尼疗效更优。

ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%~7%，且不同于EGFR的是，ALK融合阳性在东西方人群中的发生率没有显著差异。中国人群腺癌ALK融合阳性率为5.1%，而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。

ALK基因融合在非小细胞肺癌中发生率并不太高，但有相关研究证实，这一独特分子亚型的患者在晚期NSCLC中实现了最长期的生存，4年，ALK阳性患者可被称为肺癌患者中的钻石患者。

ALK激酶抑制剂分为一、二、三代，主要有以下几种：

一代：克唑替尼;

二代：①色瑞替尼（又称：塞瑞替尼）；②阿来替尼（又称艾乐替尼、阿雷替尼）；③布加替尼（AP26113）；

三代：劳拉替尼（PF-3922）

MET14外显子跳跃突变多发生于NSCLC，以肺腺癌和肺肉瘤样癌更多见，在肺腺癌中的发生率约为3%~4%。研究发现MET14外显子突变与EGFR、KRAS、BRAF、ALK突变互斥。

MET-TKl分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型TKI包括克唑替尼、Capmatinib、恩沙替尼和沃利替尼，Ⅱ型TKI包括卡博替尼、Foretinib、Merestinib等。

2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会报道了克唑替尼和Capmatinib在治疗MET14跳跃突变肺癌患者的疗效，两者总体有效率（overallresponserate，ORR）分别为44%、31%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）分别为100%、81%，显示良好的靶向治疗疗效。

陆舜教授在2019年美国癌症研究协会（Americanassociationforcancerresearch，AACR）大会上报道了国产TKI沃利替尼治疗MET14跳跃缺失突变的晚期NSCLC初步结果，ORR为54.8%，DCR达93.5%。

然而与EGFR通路、ALK通路一样，接受靶向治疗的患者都会不可避免地出现疾病进展。Klempner等报道了1例MET14突变的晚期NSCLC患者，在服用Ⅰ型TKI克唑替尼后出现进展，换用Ⅱ型TKI卡博替尼后出现肿瘤缩小，脑转移灶消失。

以上研究提示，对Ⅰ型TKI耐药的MET外显子14突变的患者可能对Ⅱ型TKI敏感，Ⅱ型TKI可克服Ⅰ型TKI的耐药。

Her-2突变在NSCLC中发生率约2%~4%，以女性、非吸烟、肺腺癌中多见，Her-220外显子的插入突变为主要突变类型在临床中，

曲妥珠单抗和阿法替尼治疗Her-2突变NSCLC疗效欠佳，2018年NCCN指南取消了治疗推荐。

2019年NCCN指南推荐T-DM1用于治疗Her-2突变型NSCLC。2019ASCO报道吡咯替尼的ORR为31.7%，中位持续缓解时间为7个月，中位PFS为6.8个月，且不良反应可控，初步验证了吡咯替尼作为单药治疗Her-220外显子突变NSCLC患者的疗效与安全性。

一项波奇替尼治疗Her-2外2显子20突变NSCLC的Ⅱ期临床研究结果显示，12例患者8周时ORR和DCR分别为50%和83%，波奇替尼成为有效靶向Her-2的有潜力药物。

NSCLC中，RET融合突变率约1%~2%，其中以KIF5B-RET融合突变最为常见，其他融合突变包括CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET融合。2019ASCO大会报道了RET抑制剂BLU-667初步研究结果。

BLU-667是一种选择性RET抑制剂，用于靶向RET突变以及最常见的RET融合。在可评估疗效的48例患者中，ORR为58%，DCR达96%，相较于多靶点抑制剂显示出更好的疗效；并且脑转移患者也可以获益，出现脑转移灶缩小。同样，另一种选择性RET抑制剂LOXO-292在Ⅰ期临床研究中也表现出较好的疗效。

在西方人群中KRAS突变率达20%~25%，在亚洲人群这一发生率也达10%~15%。2019ASCO大会公布了AMG510治疗KRASG12C突变阳性实体瘤患者的结果，AMG510可抑制携带G12C突变的KRAS蛋白的活性，从而特异性、不可逆地抑制其促增殖活性，其中有10例NSCLC患者，ORR达50%，而DCR达100%，并且治疗相关不良反应大多是1~2级。这为无药可用的KRAS突变NSCLC患者带来了福音。

目前在尝试新的方案以抑制RAS/RAF/MEK/ERK及PI3K/AKT/mTOR通路中的下游分子。

BRAF基因突变在NSCLC中发生率为2%~4%，其中V600E突变最为常见，大约50%。2017年6月22日FDA批准了达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗BRAFV600E突变的晚期NSCLC患者。

目前BRAFV600E突变的进展期NSCLC患者可选靶向药物有维罗非尼、达拉非尼单药及达拉非尼+曲美替尼，其中达拉非尼+曲美替尼联合用药疗效最好，ORR超过60%。BRAF抑制剂可激活下游MEK-ERK通路，因此BRAF抑制剂联合MEK抑制剂可双重抑制MAPK通路，从而改善疗效。

BRAF抑制剂在NSCLC中的耐药机制研究较少。Rudin等研究表明，1例BRAF-V600E突变的晚期NSCLC患者在应用达拉非尼8个月后出现疾病进展，再次活检发现新的KRAS突变，提示KRAS突变可能与BRAF抑制剂获得性耐药相关。

LinL等报道BRAF抑制剂获得性耐药的机制可分为两类：一类是全长BRAF(V600E)的缺失，维持MAPK途径从而发生耐药；另一类是通过BRAF依赖的c-Jun信号激活EGFR信号，EGFR活化不仅促进MAPK途径信号传导，还可促进AKT途径信号通路的激活，从而发生耐药。可见，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂或EGFR抑制剂是克服耐药的途径之一。

NTRK融合突变在NSCLC中占0.1%~3%不等。拉罗替尼是一种针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，对不同年龄和不同种类肿瘤均起到抑制肿瘤生长的作用。

拉罗替尼治疗55例NTRK融合阳性患者的研究结果，总体应答率可达75%。

恩曲替尼在治疗NTRK融合晚期肿瘤中也取得了较好的疗效。AACR报道了恩曲替尼治疗10例NTRK融合的晚期非小细胞肺癌患者的数据，总体缓解率为70%，PFS可达12个月，OS可达20个月。

虽然TRK抑制剂取得了良好的临床疗效，但是耐药成为不可避免的问题。2019AACR报道了新一代TRK抑制剂LOXO-195治疗拉罗替尼、恩曲替尼耐药后实体瘤患者的疗效，总体缓解率为34%(10/29)，提示LOXO-195可对抗一代TRK抑制剂耐药。

TROP2在非小细胞肺癌等上皮癌中高度表达，且与较短的生存期相关。因此针对TROP2为靶点的研究开始展开。DS-1062a是一种抗体药物偶联物，在治疗TROP2过表达的临床试验中取得了较好的结果。

2019ASCO报道了DS-1062a治疗耐药难治的非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验结果，客观缓释率（ORR）为40%，疾病控制率（DCR）为80%，且不良反应可耐受。

成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR）通路异常多见于肺鳞癌，以FGFR扩增多见。FGFR抑制剂Rogaratinib、BGJ398、AZD4547等在治疗FGFR通路异常NSCLC中取得了一定的进展。

邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。

在InternationalJournalofCancer、EuropeanJournalofCancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等。

从事胃癌、肠癌、食管癌、肺癌、间皮瘤、胆囊癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肝癌的精准治疗研究，擅长靶向治疗、免疫治疗、化疗等综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。