菌群研究和产业化的因果命门在哪里？请细看这5900字

编者按：

今日，咱们特别对宣布在MolecularCell杂志上题为“FromAssociationtoCausality:theRoleoftheGutMicrobiotaandItsFunctionalProductsonHostMetabolism”的总述进行了解读，提炼了其间的要害与要害。期望本文为相关的工业人士和各位读者带来一些启示与协助。

在成人肠道中，约含有39万亿个微生物细胞，与人体内的细胞数量适当乃至要更多一点，其间所包含的基因数更是人体基因的1000倍以上【1,2】。近年来，16SrRNA和宏基因组测序技能的开展，使咱们了解了微生物组成的改动与宿主代谢之间的联络，一系列的研讨发现微生物组成会根据宿主饮食或运用的药物做出相应的改动【3,6】。

跟着咱们对肠道微生物了解不断加深，咱们知道了：特定的肠道细菌与代谢疾病之间存在联络（表1）；肠道微生物的功用或许是菌株依靠的；饮食成分不只能够影响微生物的组成仍是许多微生物酶类的底物等等【7~9】。

而跟着宏代谢组的开展，咱们在体内发现了许多的微生物衍生代谢物，其间一些乃至是在宿主安排中发现的，这标明这些代谢物或可协助宿主和微生物之间进行信息交谈【10】。更进一步的研讨标明微生物代谢产品对健康有着重要影响，因而，对微生物代谢产品与健康之间的因果关系和机制方面的研讨变得越来越火急【11】。

今日咱们将从菌群移植、菌株、微生物代谢产品三方面扼要介绍这三者与宿主疾病之间的因果关系与机制（图1）。

图1.从相关性向因果性

此外，使用FMT医治困难梭菌感染（CDI）的历程中也呈现了由于取得的是超重者个别的粪菌，导致患者变胖的比方【15,16】。

另一项研讨，将从代谢健康的消瘦个别取得的粪菌移植到了代谢归纳征患者体内，成果发现患者对胰岛素的灵敏性添加【17】。

这些研讨均标明肠道菌群与代谢性疾病之间存在因果相关：菌群移植会传递有利或许有害的代谢表型。可是使用FMT在医治代谢性疾病具有必定的缺点，比方医治作用的保持时刻有限，因而须要继续医治，再者须要对捐献者进行严格地查看【18】。

表1.与代谢疾病相关的阳性或阴性细菌（来自人体）

咱们现已知道肠道微生物会影响宿主代谢，那么究竟是哪些肠道微生物在起作用呢？

Akk菌

在人体肠道中有一种名为嗜粘蛋白艾克曼菌（Akkermansiamuciniphila）的细菌，其相对含量较高，能够抵达总量的1%~4%（图2），它能够对小鼠和人体的代谢起到必定的改进作用【19】：削减肥壮、葡萄糖不耐受和肠道渗透性【20】。在发生胰岛素反抗的人中，灭活的Akk菌能够在必定程度上改进高胰岛素血症和胰岛素灵敏性，而且其上清液也具有必定的抗炎症作用【21,22】。灭活的Akk菌的好处或许来自于其外膜上的一种恒温蛋白，这种蛋白能够进步肠道屏障功用，而且对体重、脂肪葡萄糖代谢具有有利作用【23】。

普拉梭菌

在健康人体的肠道菌群中，普拉梭菌（Faecalibacteriumprausnitzii）的占比超越5%，它具有产丁酸的才能，还能排泄一种微生物抗炎症分子（MAM），对大肠炎小鼠具有维护作用【24,25】。别的，研讨人员发现这种菌与2型糖尿病之间存在负相关。可是由于其难以在小鼠中定植，所以现在还没有动物试验的数据证明其在葡萄糖代谢中的详细作用。此外，这种细菌产丁酸的才能具有菌株特异性且在不同宿主中的体现不同。而且其对氧极度灵敏，所以难以培育保存。这些要素均约束了该细菌的研讨与使用【8,9,26】。

霍氏真杆菌

霍氏真杆菌（Eubacteriumhallii）是另一种产丁酸的细菌，能够进步胰岛素灵敏性并增强糖尿病小鼠中的能量损耗，这标明它或许在疾病中具有维护作用【17,27】。

乳杆菌

肠道微生物中的乳杆菌（Lactobacillus）也具有改进代谢的作用。罗伊氏乳杆菌（）经过色氨酸衍生代谢物和配体激活的转录因子芳香烃受体（AhR）完成微生物-宿主信号交谈，然后改进高脂饮食小鼠中不依靠体重的葡萄糖耐受性和胰岛素灵敏性【7】。

其它细菌

还有其它细菌或许对宿主代谢存在积极作用。比方，给肥壮或许高脂肪饮食小鼠服用狄氏副拟杆菌（Parabacteroidesdistasonis）或许会经过进步微生物衍生物琥珀酸和次级胆汁酸的含量，按捺体重的添加，并防备高血糖症和肝脂肪变性【28】。

又如Prevotellacopri或可改进葡萄糖代谢，由于其发生的琥珀酸和随后肠道糖异生相关【29,30】。别的，有研讨标明Parabacteroidesgoldsteinii能够缓和肥壮、炎症和胰岛素反抗，而且还能进步脂肪褐变标志的表达【31】。

虽然这些菌株对代谢是有用果的，可是这些作用或许具有菌株依靠性，还或许须要其它微生物的支撑，而且存在个别差异，因而在人体中的作用须要进一步验证。

图2.有利细菌菌株及其作用机制

肠道微生物能够发生许多的微生物代谢物，比方众所周知的短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸和三甲胺N-氧化物（TMAO），那么这些代谢物对宿主都有什么作用呢？

短链脂肪酸

短链脂肪酸是微生物发酵膳食纤维的产品，包含乙酸、丙酸和丁酸等。这些短链脂肪酸能够经过激活G蛋白偶联受体（GPCRs）、按捺组蛋白去乙酰化酶（HDACs）或许作为能量物质对宿主健康发生影响【24】。丁酸能够经过调理肠上皮细胞的IL-18排泄，然后按捺调控T细胞和生成IL-10的细胞。此外某些丁酸还能作用于GPR109A或许HDAC，然后具有有抗炎作用【24】。丁酸还能够激活在结肠细胞中的过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPARγ），然后诱导丁酸的β-氧化损耗氧气，调控肠道氧含量【32】。除了丁酸，丙酸也能够激活PPARγ【33】。因而短链脂肪酸对保持无氧环境和按捺耐氧致病菌的许多成长有重要作用（图3）。

胆汁酸

储存在胆囊中的胆汁酸由肝脏中的胆固醇发生。当人们进餐时，会排泄胆汁酸协助吸收饮食中的脂质。初级胆汁酸常常与牛磺酸或许甘氨酸结合而且在回肠中会被再吸收。

细菌能够表达分化胆汁酸的胆汁盐水解酶，然后阻挠胆汁酸在小肠中的吸收。未与牛磺酸或许甘氨酸结合的胆汁酸抵达结肠时，它们会被肠道微生物进一步转化成为次级胆汁酸，次级胆汁酸的品种许多，其间最常见的是石胆酸和脱氧胆酸。

肠道菌闪耀梭菌（Clostridiumscindens），能够发生次级胆汁酸，与困难梭菌（）感染的按捺相关【34】。别的，胆汁酸能够经过核法尼样X受体（FXR）和武田G蛋白偶联受体5（TGR也称为Gpbar1）传递信号，在操控宿主代谢方面具有必定潜能【35】。

氧化三甲胺

微生物代谢胆碱、卵磷脂、甜菜碱和左旋肉碱发生三甲胺（TMA）【36】。接着，三甲胺在肝脏中被黄素单加氧酶3氧化成为氧化三甲胺（TMAO）。TMAO与心血管代谢疾病比方动脉粥样硬化、二型糖尿病、心肌梗塞等有关【37,38】。

关于TMAO的一个对立之处在于：鱼类和海鲜含有必定量的TMAO，可是一般来讲这类食物具有维护心血管作用【30】。关于该对立，一个或许的解说是微生物的TMA发生会导致胆碱缺乏,然后经过影响DNA甲基化构成代谢疾病恶化，可是，经过饮食摄入的TMAO或许不会引起胆碱的缺乏或许或许不具有生物活性【40】。

此外另一个对立是，当高脂肪饮食小鼠规则摄入TMAO时，会构成小鼠的葡萄糖耐受性恶化，可是皮下注射TMAO却能够改进葡萄糖动态平衡和胰岛素排泄【41,42】。因而，仍需对TMAO的作用进一步研讨。

图3.微生物代谢物影响健康和疾病的机制

色氨酸衍生物

革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌中有一些微生物能够将色氨酸代谢发生多种产品（图4），包含吲哚、吲哚乙酸、色胺、吲哚醛、吲哚乳酸和吲哚丙烯酸酯，其间部分衍生物能够激活受体AhR7【43~45】。在小鼠中，研讨发现AhR的激活能够有用减轻炎症，保持肠道动态平衡【44,45】。可是，AhR在肝脏中的过量表达和非微生物AhR激动剂TCDD（2,3,7,tetrachlorodibenzo-p-dioxin），会诱导正常饲料喂食小鼠发生肝脂肪变性【46】。

因而AhR激活不是肯定有利的，或许有环境和安排特异性效应。别的部分浓度是否满足激活方针受体也相同重要。

别的，研讨还发现AhR的配体呼应才能是具有种物种特异性的（表2）：TCDD对鼠的亲和力是人类AhR的10倍；吲哚只对人类AhR起作用；硫酸吲哚酚对人体AhR的作用比鼠中高500倍【48,49】。

此外，在人体中，经过TCDD延伸AhR的活性与毒性反响相关，因而，经过微生物发生的色氨酸衍生物引发的AhR活性或许在人体中会发生毒性（与在小鼠中的报导相反）。

现在为止，仅有的特例是吲哚丙烯酸，它是仅有一种在人体和鼠衍生的细胞系中作用没有差异的物质。

吲哚丙酸（IPA）不是AhR的配体，它与下降二型糖尿病的危险相关，口服IPA的大鼠体现出葡萄糖代谢的改进【50,51】。IPA还会引起鼠中的抗炎症作用，可是在人体细胞中没有发生这种作用【45】。

除了AhR以外，小RNAmir-181被证明也是吲哚和其代谢物硫酸吲哚酚的靶标，由于这些代谢物体现出对mir-181表达的按捺。在高脂肪饮食小鼠中，吲哚能够有用防备肥壮【47】。而且，研讨发现，至少在小鼠中，吲哚的这种好处与AhR和mir-181有关，可是在人体中尚不清晰。

总归，上述定论提示咱们在将色氨酸衍生物用于医治之前，须要进一步说明它在人体中的作用。

图4.色氨酸降解途径

酪氨酸衍生物

酪氨酸能够被肠道微生物分化为对甲酚【52】。对甲酚在结肠粘膜和肝脏中会被进一步转化为对甲酚硫酸盐。对甲酚硫酸盐和吲哚氧基硫酸盐的进步与CKD死亡率添加相关，而且对甲酚硫酸盐（但不包含吲哚氧基硫酸盐）与心血管事情危险的添加也有关【53】。

致病菌困难梭菌中发生的对甲酚赋予了这种致病菌优于其他共生菌的生计优势（尤其是革兰氏阴性菌）【54】。因而，将细菌的对甲酚代谢途径作为方针或可改动微生物组成并改进肠道健康。

组氨酸衍生物

在细菌和人体中，传统的组氨酸降解会发生尿刊酸和谷氨酸。大约50年前，尿刊酸代谢产品咪唑丙酸就被认为是肠道不健康的标志。最近，研讨发现了多种含有尿刊酸还原酶（UrdA）的细菌，而且发现在一些拟杆菌、疣微菌和产丁酸细菌中不存在UrdA55。由于尿刊酸是一种电子受体，所以在电子受体很少的环境中，或许含UrdA的细菌会愈加丰厚。最近的研讨发现咪唑丙酸在健康方面存在有害作用。首要，在二型糖尿病的样品中，咪唑丙酸的血浆浓度比在正常葡萄糖耐受的对照中高【55】。其次，咪唑丙酸与微生物多样性呈负相关【56】。第三，咪唑丙酸能够诱导小鼠中的葡萄糖不耐受，而且危害IRS介导的胰岛素信号【55】（图3）。

咪唑丙酸的作用现在并没有体现出物种特异性，它在小鼠体内、鼠衍生的初级干细胞、人类胚胎肾细胞中均有相似作用（表2）。

具有生物活性的脂质

肠道微生物也或许影响脂质的代谢，经过进步多不饱满脂肪酸的饱满度来发生一系列的脂肪酸（如共轭脂肪酸、羟基脂肪酸和含氧脂肪酸）【57】。羟基-顺式-十八碳稀酸（HYA），是由微生物代谢发生的初始中心共轭亚油酸，发现具有阻挠高脂饮食诱导的肥壮和葡萄糖不耐受作用【58】。鞘脂类物质是结构膜的成分，也是真核生物中重要的信号分子。宿主发生的鞘磷脂比方神经酰胺、鞘磷脂、鞘氨醇，在其鞘氨基醇骨架上存在一个双键（4,反式双键）【59】。按捺这种双键的刺进（导致饱满二氢神经酰胺的增多）能够处理小鼠肝脏脂肪变性和胰岛素反抗【60】。

有意思的是，细菌产的神经酰胺在鞘氨基醇骨架上不会有双键，因而，细菌的二氢神经酰胺水平是否在胰岛素灵敏样品中较高以及是否会影响胰岛素信号，将会是一个风趣的研讨。

拟杆菌衍生的鞘脂类关于保持肠道稳态具有要害作用【59】。脱氧鞘脂的C1位短少一个羟基，不能被进一步代谢，因而一旦发生会被堆集。脱氧鞘脂是胰岛β细胞的细胞毒性物质，而且血浆脱氧鞘磷脂水平现已成为2型糖尿病的危险猜测物【61,62】。可是，微生物发生的脱氧鞘磷脂对糖尿病的详细作用还没有研讨。

此外，还发现微生物发生的N-oleoylserinol具有GPCR活性，而GPCR与胰岛素排泄有关。因而该物质也有或许是一个新的医治靶点，但须要首要确认的是，这种代谢物的水平是否会因糖尿病状况的不同而不同。

多酚类物质

多酚类化合物可分为黄酮类化合物（黄酮醇、异黄酮类化合物、黄烷-醇类化合物、花青素-二丁烷类化合物）、酚酸类化合物、木脂素类化合物和芪类化合物（白藜芦醇）。

大部分膳食多酚类被微生物酶去糖基化、脱羟基化、去甲基化、削减碳碳双键并降解【63~66】。因而，微生物对黄酮类物质的降解作用或许下降富含黄酮类饮食的营养价值【67】。可是微生物也能够经过发生多酚类衍生物，比方尿石素A和肠内脂，发挥潜在的好处。尿石素A是一种微生物衍生的代谢物，从天然多酚鞣花酸经过对一个内酯环脱羧并接连铲除羟基构成【64,66】。研讨发现，尿石素A能够经过AhR激活增强小鼠中的肠道屏障（图3），可是在一些人类细胞系中它是AhR的拮抗剂，按捺吲哚或许硫酸吲哚诱导的人体AhR活性（表2）【68,69】。最近一项关于尿石素A的临床试验标明，弥补尿石素A老年人的线粒体和细胞健康状况得到改进，而且安全性杰出【70】。在亚麻籽中含量较多的木脂素能够被肠道微生物代谢成肠二醇，再被氧化成肠内酯，并进入循环中【63,65】。研讨发现，在美国女人中，微生物肠内脂水平与2型糖尿病的低危险相关。此外，在小鼠试验中发现，肠内脂能够进步遗传性糖尿病小鼠的葡萄糖耐受【71,72】。

总的来说，多酚类物质依靠于微生物的酶活性，而且或许具有不同的代谢作用，了解细菌代谢多酚的途径或许较为重要。

表2微生物代谢物在不同物种中的感知差异

虽然现在的技能得到了很大的开展，可是微生物组中大约50%的基因仍是不知道的，此外由于注释办法的限制，导致在微生物基因、酶、产品、代谢物之间存在距离。因而，联合多种估算办法对多组学数据的剖析是很要害的【73】。单一的代谢物丈量或许不能供给准确的信息，由于现已有关于微生物代谢组昼夜节律的报导【74】。鉴于微生物改动后代谢组的改动具有必定的推迟性，因而在进行相关研讨时，有必要稳重。此外，在确认饮食、微生物和宿主之间的准确和动态相互作用时须要记载多天饮食、纵向抽样（或时刻系列取样)并和同位素标记代谢组学、宏基因组学等多种信息结合。

人体和鼠呼应代谢物之间的差别是须要注重的，特别当把在小鼠中的试验成果转移到人身上时尤其要稳重。因而，先对人体细胞系进行试验是很重要的。

别的，代谢物并不会独自起作用，因而须要研讨不同代谢物介导的联合信号。针对这一问题，能够在从前确认的微生物代谢物方针之外，确认更多的方针，以更好地捕获单个代谢物的悉数信号才能。还能够经过树立一个具有清晰微生物群落的定菌小鼠模型来研讨特定微生物代谢产品对宿主代谢的作用【40,75】。在医治潜能方面，一些微生物菌株现已在人体中试验，可是它们对代谢的影响看起来并不大。别的，由于宿主的差异，益生菌或许体现出非预期的成果【76】，因而，判定益生菌的非活成分比方排泄物、多肽和膜成分介导的益生作用，或许会愈加有用。

针对细菌成分制造疫苗是一种医治代谢疾病的潜在办法，因而判定有用的细菌成分也是要害。开发针对细菌酶的按捺剂则是另一种防备有害微生物代谢物的战略。

归纳来讲，微生物组为咱们供给了一系列有吸引力的手法——改动个性化饮食、发明特定的下一代益生菌、针对微生物的酶，这些办法都能够用来改动人类的代谢，医治代谢疾病。

参考文献：

1.Ser,R.,Fuchs,S.,andMilo,R.(2016).AreWeReallyVastlyOutnumbered?,337–340.

2.Tierney,,Yang,Z.,Luber,,Beaudin,M.,Wibowo,,Baek,C.,Mehlenbacher,E.,Patel,,andKostic,(2019).,283–295.

3.Maier,L.,Pruteanu,M.,Kuhn,M.,Zeller,G.,Telzerow,A.,Anderson,,Brochado,,Fernandez,,Dose,H.,Mori,H.,etal.(2018).,623–628.

4.Sonnenburg,,andBackhed,F.(2016).,56–64.

5.Sun,,Xie,C.,Wang,G.,Wu,Y.,Wu,Q.,Wang,,Liu,J.,Deng,,Xia,,Chen,B.,etal.(2018).Gut,1919.

6.Wu,H.,Esteve,E.,Tremaroli,V.,Khan,,Caesar,R.,Manneras-Holm,L.,Stahlman,M.,Olsson,,Serino,M.,Planas-Felix,M.,etal.(2017).Metforminaltersthegutmicrobiomeofindividualswithtreatment-naivetype2diabetes,,850.

7.Natividad,,Agus,A.,Planchais,J.,Lamas,B.,Jarry,,Martin,R.,Michel,,Chong-Nguyen,C.,Roussel,R.,Straube,M.,etal.(2018).ImpairedArylHydrocarbonReceptorLi,737–749.

8.Roager,,Vogt,,Kristensen,M.,Hansen,,Ibrugger,S.,Maerkedahl,,Bahl,,Lind,,Nielsen,,Frokiaer,H.,etal.(2019).Wholegrain-richdietreducesbodyweightandsystemiclow-gradeinflammationwithoutinducingmajorchangesofthegutmicrobiome:,83–93.

9.Zhao,,Zhang,F.,Ding,,Wu,,Lam,,Wang,,Fu,,Xue,,Lu,,Ma,,etal.(2018).Gutb,1151–1156.

10.Uchimura,Y.,Fuhrer,T.,Li,H.,Lawson,,Zimmermann,M.,Yilmaz,B.,Zindel,J.,Ronchi,F.,Sorribas,M.,Hapfelmeier,S.,etal.(2018).AntibodiesSetBoundariesLimitingMic,545–559.

11.Khan,,Nieuwdorp,M.,andBackhed,F.(2014).,753–760.

12.Backhed,F.,Manchester,,Semenkovich,,andGordon,(2007).Mechan,979–984.

13.Turnbaugh,,Ley,,Mahowald,,Magrini,V.,Mardis,,andGordon,(2006).Anobesi,1027–1031.

14.Ridaura,,Faith,,Rey,,Cheng,,Duncan,,Kau,,Griffin,,Lombard,V.,Henrissat,B.,Bain,,etal.(2013).Gut,.

15.vanNood,E.,Vrieze,A.,Nieuwdorp,M.,Fuentes,S.,Zoetal,,deVos,,Visser,,Kuijper,,Bartelsman,,Tijssen,,etal.(2013).,407–415.

16.Alang,N.,andKelly,(2015).,.

17.Vrieze,A.,VanNood,E.,Holleman,F.,Salojarvi,J.,Kootte,,Bartelsman,,Dallinga-Thie,,Ackermans,,Serlie,,Oozeer,R.,etal.(2012).TransferofIntestinalMicrobiotaFromLeanDono,913–916.

18.DeFilipp,Z.,Bloom,,TorresSoto,M.,Mansour,,Sater,,Huntley,,Turbett,S.,Chung,,Chen,Y.-B.,andHohmann,(2019).,2043–2050.

19.Derrien,M.,Collado,,Ben-Amor,K.,Salminen,S.,anddeVos,(2008).ThemucindegraderAkke,1646–1648.

20.Everard,A.,Belzer,C.,Geurts,L.,Ouwerkerk,,Druart,C.,Bindels,,Guiot,Y.,Derrien,M.,Muccioli,,Delzenne,,etal.(2013).CrosstalkbetweenAkkermans,9066–9071.

21.Depommier,C.,Everard,A.,Druart,C.,Plovier,H.,VanHul,M.,Vieira-Silva,S.,Falony,G.,Raes,J.,Maiter,D.,Delzenne,,etal.(2019).SupplementationwithAkkermansiamuciniphilainoverweightandobesehumanvolunteers:,1096–1103.

22.Ottman,N.,Reunanen,J.,Meijerink,M.,Pietila,,Kainulainen,V.,Klievink,J.,Huuskonen,L.,Aalvink,S.,Skurnik,M.,Boeren,S.,etal.(2017).Pili-likeproteinsofAkkerma,e0175766.

23.Plovier,H.,Everard,A.,Druart,C.,Depommier,C.,VanHul,M.,Geurts,L.,Chilloux,J.,Ottman,N.,Duparc,T.,Lichtenstein,L.,etal.(2017).ApurifiedmembraneproteinfromAkkermansiamuciniphilaor,107–113.

24.Koh,A.,DeVadder,F.,Kovatcheva-Datchary,P.,andBackhed,F.(2016).FromDietaryFibertoHostPhysiology:,1332–1345.

25.Quevrain,E.,Maubert,,Michon,C.,Chain,F.,Marquant,R.,Tailhades,J.,Miquel,S.,Carlier,L.,Bermudez-Humaran,,Pigneur,B.,etal.(2016).Identificationofananti-inflammatoryproteinfromFaecalibacteriumprausnitzii,acommensalbacteriumdeficientinCrohn’,415–425.

26.Hippe,B.,Remely,M.,Aumueller,E.,Pointner,A.,Magnet,U.,andHaslberger,(2016).Faecalibacteriumprausnitziiphylotypesintypetwodiabetic,obese,,511–517.

27.Udayappan,S.,Manneras-Holm,L.,Chaplin-Scott,A.,Belzer,C.,Herrema,H.,Dallinga-Thie,,Duncan,,Stroes,,Groen,,Flint,,etal.(2016).OraltreatmentwithEubacteriumhalliiimprovesinsulinsensitivityindb/

28.Wang,K.,Liao,,Zhou,N.,Bao,L.,Ma,K.,Zheng,,Wang,,Liu,C.,Wang,,Wang,J.,etal.(2019).ParabacteroidesdistasonisAlleviatesObesityandMet,222–235.

29.DeVadder,F.,Kovatcheva-Datchary,P.,Zitoun,C.,Duchampt,A.,Backhed,F.,andMithieux,G.(2016).Microbiota-Produced,151–157.

30.Kovatcheva-Datchary,P.,Nilsson,A.,Akrami,R.,Lee,,DeVadder,F.,Arora,T.,Hallen,A.,Martens,E.,Bjorck,I.,andBackhed,F.(2015).DietaryFiberInducedImprovementin,971–982.

31.Wu,,Lin,,Chang,,Lin,,Martel,J.,Ko,,Ojcius,,Lu,,Young,,andLai,(2019).GutcommensalParabacteroidesgoldsteiniiplaysapredominantroleintheant,248–262.

32.Byndloss,,Olsan,,Rivera-Chavez,F.,Tiffany,,Cevallos,,Lokken,,Torres,,Byndloss,,Faber,F.,Gao,,etal.(2017).Microbiota-activated,570–575.

33.Nepelska,M.,deWouters,T.,Jacouton,E.,Beguet-Crespel,F.,Lapaque,N.,Dore,J.,Arulampalam,V.,andBlottiere,(2017).Commensalgutbacteriamodulatephosphorylation-depentP,.

34.Buffie,,Bucci,V.,Stein,,McKenney,,Ling,,Gobourne,A.,No,D.,Liu,H.,Kinnebrew,M.,Viale,A.,etal.(2015).Precisionmicrobiomereconst,205–208.

35.Wahlstrom,A.,Sayin,,Marschall,,andBackhed,F.(2016).IntestinalCro,41–50.

36.Koeth,,Lam-Galvez,,Kirsop,J.,Wang,,Levison,,Gu,,Copeland,,Bartlett,D.,Cody,,Dai,,etal.(2019).L-Carnitinei,373–387.

37.Shan,,Sun,,Huang,H.,Chen,,Chen,,Luo,C.,Yang,W.,Yang,,Yao,P.,Cheng,,etal.(2017).Associationbetweenmicro,888–894.

38.Tang,,Kitai,T.,andHazen,(2017).,1183–1196.

39.Landfald,B.,Valeur,J.,Berstad,A.,andRaa,J.(2017).Microbialtrimethylamine-N-oxideasadiseasemarker:somethingfishy?,1327309.

40.Romano,,Martinez-delCampo,A.,Kasahara,K.,Chittim,,Vivas,,Amador-Noguez,D.,Balskus,,andRey,(2017).Metabolic,Epigenetic,,279–290.

41.Gao,X.,Liu,,Xu,J.,Xue,,Xue,Y.,andWang,(2014).Dietarytrimethylamine,476–481.

42.Dumas,,Rothwell,,Hoyles,L.,Aranias,T.,Chilloux,J.,Calderari,S.,Noll,,Pean,N.,Boulange,,Blancher,C.,etal.(2017).Microbial-HostCo-metabolitesAreProdromalMarkersPredictingPhenotypicHeterogeneityinBehavior,Obesity,,136–148.

43.Zelante,T.,Iannitti,,Cunha,C.,DeLuca,A.,Giovannini,G.,Pieraccini,G.,Zecchi,R.,D’Angelo,C.,Massi-Benedetti,C.,Fallarino,F.,etal.(2013).TryptophanCatabolitesfromMicrobiotaEngageAryl,372–385.

44.Cervantes-Barragan,L.,Chai,,Tianero,,DiLuccia,B.,Ahern,,Merriman,J.,Cortez,,Caparon,,Donia,,Gilfillan,S.,etal.(2017).LactobacillusreuteriinducesgutintraepithelialCD4(+)CD8alphaalpha(+),806–810.

45.Wlodarska,M.,Luo,,Kolde,R.,d’Hennezel,E.,Annand,,Heim,,Krastel,P.,Schmitt,,Omar,,Creasey,,etal.(2017).IndoleacrylicAcidPro,25–37.

46.Lee,,andLee,J.(2010).,426–444.

47.Virtue,,McCright,,Wright,,Jimenez,,Mowel,,Kotzin,,Joannas,L.,Basavappa,,Spencer,,Clark,,etal.(2019).Thegutmicrobiotaregulat,.

48.Hubbard,,Murray,,Bisson,,Lahoti,,Gowda,K.,Amin,,Patterson,,andPerdew,(2015).Adaptationof,.

49.Schroeder,,DiNatale,,Murray,,Flaveny,,Liu,Q.,Laurenzana,,Lin,,Strom,,Omiecinski,,Amin,S.,etal.(2010).TheUremicToxinIndoxylSulf,393–400.

50.deMello,,Paananen,J.,Lindstrom,J.,Lankinen,,Shi,L.,Kuusisto,J.,Pihlajamaki,J.,Auriola,S.,Lehtonen,M.,Rolandsson,O.,etal.(2017).Indolepropionicacidandnovellipidmetabolitesareassociatedw.

51.Abildgaard,A.,Elfving,B.,Hokland,M.,Wegener,G.,andLund,S.(2018).Themicrobialmetaboliteindole-propionicacidimprovesglucosemetabolisminrats,,306–312.

52.Smith,,andMacfarlane,(1996).Enumerationofhumancolonicbacteriaproducingphenolicandindoliccompounds:EffectsofpH,carbohydrateavailab,288–302.

53.Lin,,Wu,V.,Wu,,andWu,(2015).Meta-AnalysisoftheAssociationsofp-CresylSulfate(PCS)andIndoxylSulfate(IS)withCardiovascu,e0132589.

54.Passmore,,Letertre,,Preston,,Bianconi,I.,Harrison,,Hasher,F.,Kaur,H.,Hong,,Baines,,Cutting,,etal.(2018).Para-cresolproductionbyClostridiumdifficileaffec,e1007191.

55.Koh,A.,Molinaro,A.,Stahlman,M.,Khan,,Schmidt,C.,Manneras-Holm,L.,Wu,H.,Carreras,A.,Jeong,H.,Olofsson,,etal.(2018).Microbially,947–961.

56.Wilmanski,T.,Rappaport,N.,Earls,,Magis,,Manor,O.,Lovejoy,J.,Omenn,,Hood,L.,Gibbons,,andPrice,(2019).,1217–1228.

57.Kishino,S.,Takeuchi,M.,Park,,Hirata,A.,Kitamura,N.,Kunisawa,J.,Kiyono,H.,Iwamoto,R.,Isobe,Y.,Arita,M.,etal.(2013).Polyunsaturatedfattyaci,17808–17813.

58.Miyamoto,J.,Igarashi,M.,Watanabe,K.,Karaki,S.,Mukouyama,H.,Kishino,S.,Li,X.,Ichimura,A.,Irie,J.,Sugimoto,Y.,etal.(2019).Gutmicrobiotaconfershostre,,.

59.Brown,,Ke,,Hitchcock,D.,Jeanfavre,S.,Avila-Pacheco,J.,Nakata,T.,Arthur,,Fornelos,N.,Heim,C.,Franzosa,,etal.(2019).Bacteroides-DerivedSphingol,668–680.

60.Chaurasia,B.,Tippetts,,Monibas,,Liu,,Li,Y.,Wang,,Wilkerson,,Sweeney,,Pereira,,Sumida,,etal.(2019).Targeting,386–392.

61.Zuellig,,Hornemann,T.,Othman,A.,Hehl,,Bode,H.,Guntert,T.,Ogunshola,,Saponara,E.,Grabliauskaite,K.,Jang,,etal.(2014).Deoxysphingolipids,novelbiomarkersfortype2diabetes,,1326–1339.

62.Mwinyi,J.,Bostrom,A.,Fehrer,I.,Othman,A.,Waeber,G.,Marti-Soler,H.,Vollenweider,P.,Marques-Vidal,P.,Schioth,,vonEckardstein,A.,etal.(2017).Plasmadeoxysphingolipidsareearlypredictorsofincidenttype2diabetesmellitus(vol12,e0175776,2017).PLoSONE12,e0175776.

63.Borriello,,Setchell,,Axelson,M.,andLawson,(1985).,37–43.

64.Cerda,B.,Periago,P.,Espin,,andTomas-Barberan,(2005).IdentificationofurolithinAasametabolitep,5571–5576.

65.Clavel,T.,Herson,G.,Engst,W.,Dore,J.,andBlaut,M.(2006).Phylogenyofhumanintestinalbact,471–478.

66.Espin,,Larrosa,M.,Garcia-Conesa,,andTomas-Barberan,F.(2013).BiologicalSignificanceofUrolithins,theGutMicrobialEllagicAcidDerivedMetabolites:,270418.

67.Thaiss,,Tav,,Rothschild,D.,Eijer,,Levy,M.,Moresi,C.,Dohnalova,L.,Braverman,S.,Rozin,S.,Malitsky,S.,etal.(2016b).Persisten,544–551.

68.Singh,R.,Chandrashekharappa,S.,Bodduluri,,Baby,,Hegde,B.,Kotla,,Hiwale,,Saiyed,T.,Patel,P.,Vijay-Kumar,M.,etal.(2019).Enhancementofth,.

69.Muku,,Murray,,Espin,,andPerdew,(2018).UrolithinAIsa,.

70.Andreux,,Blanco-Bose,W.,Ryu,D.,Burdet,F.,Ibberson,M.,Aebischer,P.,Auwerx,J.,Singh,A.,andRinsch,C.(2019).ThemitophagyactivatorurolithinAissafeandinducesamol,595–603.

71.Sun,Q.,Wedick,,Pan,A.,Towns,,Cassidy,A.,Franke,,Rimm,,Hu,,andvanDam,(2014).GutMicrobiotaMetabolitesofDietaryLignansandRiskofType2Diabetes:,1287–1295.

72.Zhou,F.,Furuhashi,K.,Son,,Toyozaki,M.,Yoshizawa,F.,Miura,Y.,andYagasaki,K.(2017).Antidiabeticeffectofenterolactoneinculturedmusclecellsandintype2diabeticmodeldb/,493–502.

73.Joice,R.,Yasuda,K.,Shafquat,A.,Morgan,,andHuttenhower,C.(2014).DeterminingMicr,731–741.

74.Thaiss,,Levy,M.,Korem,T.,Dohnalova,L.,Shapiro,H.,Jaitin,,David,E.,Winter,,Gury-BenAri,M.,Tatirovsky,E.,etal.(2016a).Mi,1495–1510e1412.

75.Kasahara,K.,Krautkramer,,Org,E.,Romano,,Kerby,,Vivas,,Mehrabian,M.,Denu,,Backheds,F.,Lusis,A.,etal.(2018).Interactionsbetween,1461–1471.

76.Suez,J.,Zmora,N.,Zilberman-Schapira,G.,Mor,U.,Dori-Bachash,M.,Bashiardes,S.,Zur,M.,Regev-Lehavi,D.,Brik,,Federici,S.,etal.(2018).Post-AntibioticGutMucosalMicrobiom,1406–1423.

作者｜gemiu

审校｜617